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举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 CDE发布化学药品吸入液体系体例剂药学研究手艺2021/7/7 来历：国度药品监视治理局药品审评中间 浏览数：

为规范和指点化学药品吸入液体系体例剂的药学研究，我中间组织制定了《化学药品吸入液体系体例剂药学研究手艺要求（收罗定见稿）》。

我们真挚地接待社会各界对收罗定见稿提出贵重定见和建议，并和时反馈给我们，以便后续完美。收罗定见时限为自觉布之日起一个月。

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国度药品监视治理局药品审评中间

2021年7月2日

化学药品吸入液体系体例剂药学研究手艺要求（收罗定见稿）

目次

1、媒介

2、根基斟酌

3、处方工艺手艺要求

（一）处方

（二）出产工艺

4、雾扮装置

（一）雾扮装置的选择

（二）雾化机能研究

（三）雾扮装置信息的提醒

5、原辅包质量节制手艺要求

（一）原料药

（二）辅料

（三）包装材料

6、质量研究与节制手艺要求

（一）质量研究

（二）质量尺度

7、不变性研究

参考文献

1、媒介

吸入液体系体例剂为经口吸入制剂的一种剂型，系指供雾化器用的液体系体例剂，即经由过程雾化器发生持续供吸入用气溶胶的溶液、混悬液等，吸入液体系体例剂包罗吸入溶液、吸入混悬液、吸入用溶液（需稀释后利用的浓溶液）和吸入用粉末（需消融后利用的无菌药物粉末）。现制订本手艺要求，为工业界和监管机构供给关在上述吸入液体系体例剂的药学手艺参考。乳液脂质体型吸入液体系体例剂暂不包罗在本手艺要求会商规模内。本手艺要求合用在化学药品新药（1 类、2 类）和仿造药（3 类、4 类）上市申请，化学药品 5.1 类和 5.2 类可别离参考本手艺要求中新药和仿造药的要求。新药临床实验申请可参照本手艺要求的相干研究。

本手艺要求偏重会商本剂型相干的药学非凡性问题，对一般性药学问题，申请人可参考其他相干指点原则。本手艺要求的草拟是基在当前科学认知，跟着相干律例的不竭完美和药学研究和科学手艺的不竭前进，本手艺要求将不竭修订完美。

2、根基斟酌

本手艺要求是吸入液体系体例剂药学研究与评价的根基手艺要求，除本手艺要求外，申请人还可参考国表里其他关在吸入制剂的手艺指点原则。

申请人作为申报产物的责任主体，对产物的研发与出产、质量可控性、平安性等应有周全、正确的领会，并展开响应的研究工作。需连系产物特征，经由过程处方工艺与质量研究，明白要害物料属性，肯定要害工艺步调和要害工艺参数，成立有用的工艺进程节制。经由过程增强要害物料节制、工艺进程节制和产物质量节制等，使设计开辟的出产工艺可以或许延续不变出产出合适预期质量要求的产物。

分歧道理、分歧型号和品牌的雾扮装置机能可能存在差别，对药液雾化结果影响较年夜，吸入液体系体例剂临床疗效与雾扮装置关系紧密亲密。是以，申请人还应增强药液与雾扮装置的联系关系性研究。

申请人应增强药品生命周期的治理，药品研发上市后仍需延续存眷物料属性、处方工艺、出产装备、批量等身分对药品质量的潜伏影响，不竭完美对物料要害属性的节制、进程节制和产物质量节制，鞭策药品质量不竭晋升。

3、处方工艺手艺要求

（一）处方

1、吸入液体系体例剂的处方凡是以水作为介质，除活性成份外，可含有适合的辅料以改良处方的性质，经常使用辅料包罗渗入压调理剂、pH 调理剂、概况活性剂和金属离子螯合剂等。吸入液体系体例剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，应优先选择吸入给药经常使用的辅料，辅料的利用原则为尽可能罕用。辅料的浓度或用量应合适要求。对未在国表里上市、改变给药路子利用或跨越常规用量的辅料应供给吸入路子的平安性撑持性根据，不克不及简单以其他给药路子的平安性资料替换。

2、处方开辟可参考 ICH Q8 指点原则，以制剂要害质量属性和产物特征（例如理化性质、递送特征、处方不变性等）为指标，对处方辅料种类和其用量进行挑选和优化，同时应公道选择雾扮装置。吸入混悬液还应斟酌处方华夏料药的多晶型、粒度和粒度散布、密度/悬浮能力和团圆环境，药物微粒与内包装之间的彼此感化等。对仿造药，处方中辅料种类和用量凡是应与参比制剂不异；如附带专用溶剂，应同时与参比制剂的专用溶剂处方不异。申请人可经由过程查阅参比制剂公然信息（例如药品监管机构审评文件、药品仿单、专利文献等），连系逆向工程等恰当的处方解析手段，对参比制剂处方进行解析，并在此根本上对处方进行公道的开辟。

3、吸入液体系体例剂凡是采取单剂量包装，不利用抑菌剂。

4、应公道划定制剂的灌装量，供给肯定根据。

5、过量投料（overage）：建议参考 ICH Q8 相干要求。

6、贸易化出产拟定的制剂处方原则上应与代表性批次（如要害临床实验批、生物等效性实验批）的处方连结一致。

（二）出产工艺

1、可参考 ICH Q8 进行出产工艺开辟，并基在相干研究确认要害工艺步调、要害工艺参数和可接管规模，成立要害中心产物节制和进程节制。对吸入混悬液，如需对原料药进行微粉化处置，应明白微粉化工艺和工艺参数，并存眷微粉化后原料药的相干属性，如粒度和粒度散布、晶型/无定型含量、外源性粒子等。

吸入液体系体例剂应为无菌制剂，申请人应按照选择的出产工艺进行灭菌/无菌工艺的研究。对可耐受终端灭菌的吸入液体系体例剂，如按照患者获益等身分评估后选择低密度聚乙烯安瓿包装，也能够选择除菌过滤工艺。

2、制剂工艺验证凡是包罗出产工艺验证、灭菌/无菌验证、包装系统密封性验证、药液与出产组件的相容性验证等，具体可参考打针剂相干手艺指点原则。对吸入混悬液，留意按照所选择的灭菌工艺公道进行灭菌工艺研究和验证。

3、除非凡环境外，吸入液体系体例剂上市申请注册批量可参考已发布的《化学仿造药注册批出产范围的一般性要求（试行）》中打针剂的相干要求。

4、贸易化出产拟定的出产工艺原则上应与代表性批次（例如要害临床实验批、生物等效性实验批等）的出产工艺连结一致。

4、雾扮装置

（一）雾扮装置的选择

按照装配特点和道理分歧，雾扮装置可分为射流雾化器、振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾扮装置的机能不尽不异，进而会致使临床疗效的差别。

对新药，制剂开辟时应按照分歧雾化器的特点、雾化药物的理化性质、产物顺应症、患者春秋和病情等综合身分公道选择雾扮装置。例如，存眷雾扮装置的递送效能（将药物以粒径适合的液滴粒子递送至肺部的效力）、对药液可能的影响（例如雾化时致使药液升温而引发药物降解、改变药物粒度和粒度散布、吸附活性成份）、利用便当性（例如携带、清洗便利）、儿童用药的非凡要求等。

对仿造药，申请人应充实调研参比制剂雾扮装置相干公然信息（例如国外审评陈述、仿单、临床实验雾扮装置利用环境等），公道选择雾扮装置进行仿造药和参比制剂质量一致性的评价。

（二）雾化机能研究

1、对新药，研发早期应正视与药品联用的雾扮装置的研究和挑选。申报上市时建议采取不异的雾扮装置（例如要害临床实验利用的雾扮装置）对分歧阶段样品批次（中试/放多量次、毒理批次、临床实验批次、注册/工艺验证批次等）进行递送速度和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等雾化特征研究，包管样品质量可桥接。

2、对仿造药，申请人应采取公道选择的雾扮装置进行仿造药和参比制剂的递送速度和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等递送机能的对照研究。

3、留意进行制剂与雾扮装置需要的相容性研究，例如考查雾化时装配对药物的吸附环境。

（三）雾扮装置信息的提醒

1、申请人按照相干研究成果，在拟定的药品仿单用法用量项下公道增添雾化机和雾化杯的品牌、型号等雾扮装置信息，申明本品的平安性和有用性数据（如要害性临床实验）是采取所述雾扮装置取得，提醒其他品牌和型号的雾扮装置还没有在本品临床实验中利用和验证。

2、对仿造药，如进行了临床实验，可在拟定仿单用法用量项下增添临床研究所用雾扮装置的提醒信息。

5、原辅包质量节制手艺要求

（一）原料药

制剂出产商需连系原料药出产工艺，按照相干指点原则、国表里药典尺度，对原料药的质量进行充实研究与评估，存眷溶液的澄清度和色彩、有关物资、残留溶剂、微生物限度等查抄，以知足制剂工艺和质量的节制要求；同时需存眷对致突变杂质和元素杂质的研究和评估。原料药内控尺度原则上应不低在国表里现行版药典尺度。

对用在吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型/粒子形态、粒度和粒度散布等加以研究和节制。

（二）辅料

应公道制订辅料内控尺度。除非凡环境外，应不低在现行中国药典要求。

（三）包装材料

1、申请人应按照药品的特征和临床利用环境选择能包管药品质量的包装材料和容器，供给包装材料的选择根据。吸入溶液/吸入混悬液/吸入用溶液常见的包装系统为半渗入性塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采取庇护性材料进行外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装情势为西林瓶+胶塞铝盖。

对仿造药，包材质量和机能原则上不得低在参比制剂，以包管药品质量与参比制剂一致。

2、直接接触药品的包装材料和容器应合适国度药监局公布的包材尺度，或 USP、EP、JP 的要求。

3、可参照《化学药品打针剂与塑料包装材料相容性研究手艺指点原则（试行）》《化学药品打针剂与药用玻璃包装容器相容性研究手艺指点原则（试行）》《化学药品与弹性体密封件相容性研究手艺指点原则（试行）》等相干手艺指点原则展开包装材料和容器的相容性研究。

对半渗入性的塑料安瓿包装，建议采纳在安瓿瓶身上压抑凸纹、凹纹或增添瓶尾的体例建造内包装标签。如在塑料安瓿瓶上贴签/喷油墨印字，应对贴签中的粘合剂/油墨中浸出物对药品发生的平安性风险进行研究和评估。

6、质量研究与节制手艺要求

（一）质量研究

1、建议按照产物特征和相干手艺指点原则科学设计实验，供给充实的实验资料与文献资料。

2、按照方针产物的质量概况（QTPP）确立制剂的要害质量属性（CQA），针对性地进行研究。吸入液体系体例剂的 CQA凡是包罗但不限在以下研究：性状、溶液的澄清度和色彩、pH 值、渗入压摩尔浓度、有关物资、无菌、装量/装量差别、含量、递送速度和递送总量、空气动力学粒径散布（APSD）/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等项目；吸入混悬液还应进行原料药晶型/粒子形态、粒度和粒度散布、沉降体积比/分离时候等研究；吸入用粉末需进行复溶时候的研究。

制剂递送特征项目标查抄应留意公道成立阐发方式，而且进行需要的方式学验证。应明白检测情况的温度和湿度要求。递送特征查抄采取的雾化时候和蔼流速度对测定成果存在较年夜影响，留意进行相干考查。

吸入制剂为高风险制剂，按照 ICH Q3D 划定，经由过程科学和基在风险的评估来肯定制剂中元素杂质节制策略，包罗原辅包、出产装备等可能引入的元素杂质。

3、申报上市时留意对分歧阶段样品批次（中试/放多量次、毒理批次和临床实验批次（若有）、注册/工艺验证批次等）进行制剂递送速度和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等雾化特征的研究，包管样品质量可桥接。

4、对仿造药，同时应与参比制剂进行周全的质量对照研究，质量对照项目应包罗但不限在：性状、含量、pH 值、有关物资、渗入压摩尔浓度、递送速度和递送总量、空气动力学粒径散布（APSD）/微细粒子剂量、雾滴粒径散布等；吸入混悬液仿造药还应与参比制剂进行药物粒子的晶型/粒子形态、粒度和粒度散布的对照。仿造药各项质量指标应与参比制剂无较着差别。

对吸入混悬液、和宽免临床实验研究的吸入溶液等仿造药，建议在公道选择雾扮装置的根本上，采取便宜品和参比制剂各最少 3 批样品（每批样品测定 10 个制剂单元）进行对照，并采取统计学方式进行数据阐发，证实样品质量的一致性。递送速度和递送总量的研究中留意依照拟定的利用方式（例如别离采取成人模式、儿童模式、婴儿模式），考查便宜品和参比制剂在递送速度和递送总量、收受接管率、药物残留、气雾损掉等方面的差别。APSD 研究中留意供给级联撞击器各层级粒子的沉积量。APSD、雾滴粒径散布等查抄项目均应绘制响应的曲线图。

对需进行临床实验研究的吸入溶液等仿造药，基在产物特征、风险评估等进行制剂递送特征对照研究。

（二）质量尺度

对新药，质量尺度检测项目和限度的制订可参考 ICHQ6A。对仿造药，根据质量应与参比制剂一致的原则，可按照 ICH 指点原则、国表里药典和参比制剂多批样品检测数据等公道制订质量尺度检测项目和限度。吸入液体系体例剂质量尺度项目凡是包罗性状、辨别、溶液的澄清度和色彩、pH 值、有关物资、渗入压摩尔浓度、含量平均度或装量/装量差别、可见异物、不溶性微粒、无菌、含量等。吸入混悬液还包罗药物粒子的粒度和粒度散布。另外，基在品种特征、汗青批次研究数据等的风险评估，吸入混悬液需要时应将递送速度和递送总量、微细粒子剂量查抄订入制剂放行尺度。

7、不变性研究

1、不变性研究一般包罗影响身分实验、加快实验和持久实验，需要时应考查中心前提下的不变性。采取半渗入性塑料包装系统的制剂，应按照不变性指点原则要求，采取低湿度前提进行不变性考查。对低温下可能不不变的吸入液体系体例剂还应进行低温实验和冻融实验研究。参照 ICH Q1B 要求进行光照不变性研究。

2、不变性考查项目凡是包罗性状、溶液的澄清度和色彩、pH 值、渗入压摩尔浓度、有关物资、递送速度和递送总量、空气动力学粒径散布（APSD）/微细粒子剂量、不溶性微粒、掉水率（合用在半渗入性塑料包装）、无菌、含量等。对吸入混悬液，还应在效期末进行药物粒子的晶型、粒度和粒度散布查抄，而且建议采取显微镜等阐发手段不雅察药物粒子的形态转变、团圆等环境。假如制剂处方中含有抗氧剂等辅料，应考查这些辅料在不变性研究进程中的含量转变。不变性考查早期和末期进行无菌查抄，其他时候点可采取包装系统密封性查抄替换。

吸入液体系体例剂的不变性应合适要求，按照不变性研究成果公道拟定制剂储藏前提和有用期。对仿造药，便宜品不变性应不低在参比制剂。吸入混悬液留意同时进行效期末便宜品与参比制剂的 APSD 对照研究，包管仿造药和参比制剂全生命周期内的质量一致性。

3、进行利用中不变性考查，例如去除外包装后塑料安瓿药液的不变考查（包罗放置前提和时候），按照研究成果公道拟定开启后的储藏前提和有用期。假如仿单中划定产物可稀释配伍利用，应供给相干的稀释配伍不变性研究资料。明书中划定药

1.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q1A： Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003

2.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q1B： Stability Testing： Photostability Testing of New Drug Substances and Products.1996

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4.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q6A： Specifications： Test Procedures and Acceptance Criteria for new Drug Substances and New Drug Products： Chemical Substances. 1999

5.ICHSteeringCommittee，HarmonisedTripartite Guideline Q8： Pharmaceutical Development. August， 2009

6.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite GuidelineM7： AssessmentandControlofDNAReactive （Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017

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8. 国度药品监视治理局药品审评中间.《经口吸入制剂仿造药生物等效性研究指点原则》（2020 年第 49 号）

9. 国度药品监视治理局药品审评中间.《化学仿造药注册批出产范围的一般性要求（试行）》（2018 年 6 月）

10. 国度食物药品监视治理局.《吸入制剂质量节制研究手艺指点原则》（国食药监注[2007]643 号）

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12. EMA. Guideline on the pharmaceutical quality of inhalationandnasal（EMA/CHMP/QWP/49313/2005Corr）.2006： https：//www.ema.europa.eu

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14. 《雾化吸入疗法公道用药专家共鸣（2019 年版）》.中华医学会临床药学分会.